Несмотря на более чем 100-летнюю историю теоретической онкологии, дать четкое определение механизма опухолевых процессов и в наши дни представляется довольно трудной задачей из-за комплексного характера этого патологического явления. Но давайте попробуем в этом разобраться.
Ольга Петтерссон
Координатор проектов кафедры иммунологии национального центра генетики Uppsala, Sweden
Онкологические заболевания – одна из ведущих причин смерти в мире. В 2020 г. от рака умерло порядка 10 млн человек. К одному из наиболее важных факторов риска специалисты относят генетическую предрасположенность. Остановимся на этом подробнее и рассмотрим самые базовые принципы онкологической генетики. Устраивайтесь поудобнее.
Основные понятия
Опухоли, они же новообразования, бывают доброкачественными и злокачественными. В обоих случаях ранее вменяемые клетки организма забывают, как вовремя умирать, и разрастаются в опухоли. Опухоли со временем дифференцируются, у них появляется свое кровоснабжение. То есть, очень грубо говоря, появляется своего рода псевдоорган там, где его не должно было быть.
Те виды онкологии, что останавливаются на этой фазе, считаются доброкачественными. Но несмотря на безобидное название, они тоже могут навредить здоровью, если разрастаются уж слишком сильно, и станут давить на близлежащие органы, ущемлять крупные сосуды, нервы и так далее.
У злокачественных же опухолей есть плохая особенность – разрастаться в соседние органы. Потом отдельные бессмертные клетки такой опухоли попадают в близлежащие лимфоузлы, а затем они разносятся кровью по другим органам, засеивая их новыми опухолевыми очагами.
Почему так происходит
В нашем геноме есть целый батальон генов, которые регулируют жизнедеятельность клеток и говорят им, когда пора сматывать удочки, идти на покой и самоустраняться. Мутации в таких генах могут отбить желание клеток идти на пенсию.
К таким генам относится, например, ТР 53. В нормальном виде его задача – подавлять рост раковых клеток. Но замена аминокислот в нем может не только лишать его функции супрессора опухолей, но и превращать ТР 53 в онкоген. Еще один вид онкогенных мутаций может быть в генах, которые регулируют рост клеток. Из примеров – NRAS и его сотоварищи, что отвечают за развитие клеток, BRAF – отвечающие за клеточный рост и некоторые другие.
Другой ряд мутаций влияет на те гены, которые курируют здоровье наших хромосом и ДНК, которая может ломаться сама по себе или под действием солнечного излучения, различных токсичных веществ вроде сигаретного дыма и прочих мутагенных факторов. Однако поломки ДНК в основном происходят спонтанно при клеточном делении, и чем старше человек, тем больше их происходит. Люди склонны всегда винить себя в том, что у них нашли рак, а зачастую вины человека нет: просто возраст и накопление поломок.
Гены, контролирующие ДНК, все эти поломки должны реставрировать. А если в них мутация, то либо они не работают вообще, либо работают очень некачественно. Или же влияние мутагена было настолько сильным, что кураторы просто вовремя не справились.
Что же дальше
Всего есть несколько тысяч различных генетических мутаций, которые способны привести к онкологии. Мутации такие могут быть точечными, а могут быть структурными.
Точечные мутации – это смена одного нуклеотида (буквы ДНК) на другую. Точечные мутации в генах, которые способны запустить онкологический процесс, приводят к раку, и набор таких мутаций практически бесконечен. Такие мутации также называют драйверными. Около 300 из них – самые распространенные, встречаются во многих типах раковых опухолей. Генетические анализы их довольно легко определяют.
Структурные же мутации происходят, когда «выпадает» кусок гена или же кусок гена ошибочно размножается. Иногда это пара нуклеотидов, иногда пара сотен, а бывает, что может потеряться целый кусок хромосомы. С такими мутациями работать часто сложно – не все типы расшифровки генома могут их прочитать.
Какой бы ни была мутация, она приведет к тому, что клетка произведет неправильный белок, который либо будет полностью бесполезным, либо будет плохо делать свою работу по надзору за клеткой.
Наследование
Разные типы мутаций присущи разным видам опухолей. Запустить развитие опухоли и привести к смерти организма может одна-единственная клетка, которая никак не может умереть. Может ли такое передаться по наследству?
Помним, что мутации могут возникнуть спонтанно в любой клетке тела. Это так называемые соматические мутации (сома=тело), и с ними все проще. Если просто одна клетка, ни с того, ни с сего, спонтанно мутировала и повредилась рассудком, то по наследству такой рак не передастся.
Другой вид мутаций – мутации в клетках зародышевой линии: яйцеклетках или сперматозоидах родителей. Такие мутации будут во всех клетках тела и по наследству они передаются практически всегда. Типичный представитель – врожденные патогенные мутации в генах BRCA1 и 2 – одни из самых частых виновников рака молочной железы.
Но это не всегда приговор. Во внимание нужно принимать и генетику второго родителя, и какова роль мутировавшего гена, есть ли компенсирующие мутации в других участках генома и т.д. Важно так же, насколько велик процент вероятности того, что мутация способна привести к онкологии. Ну и окружающая среда и образ жизни.
Всего генетикам известно более 50 видов наследственных онкологических заболеваний (опухолевых синдромов), где носители мутации подвержены раку в нескольких органах. На них есть масса различных генетических тестов.
Например, синдром Линча – наследственное заболевание, при котором передаются поломанные гены контроля за состоянием ДНК. У людей с таким синдромом выше риск рака кишечника, матки, поджелудочной и т.д. Но заметьте, выше риск, а не 100-процентная вероятность. HBOC, или наследственный рак как груди, так и яичников (ген BRCA) – другой поганый пример, где риск заболеть в раннем возрасте сильно возрастает. Например, у человека без онкогенных мутаций в BRCA риск заболеть в течение жизни равен 12-25% в зависимости от этноса, а у человека с мутацией – до 72%.
Современная диагностика
Всегда нужно помнить, что одни и те же типы опухолей у разных людей имеют уникальную генетическую композицию. Внутри опухолей происходит эволюция раковых клеток. Внутри одной опухоли генетики часто видят настоящий генетический зоопарк с постоянно возникающими новыми мутациями. Отчасти из-за этого многие типы рака так тяжело поддаются химиотерапии – клетки опухоли постоянно эволюционируют внутри тела, и новые клоны обходят терапию. И так же из-за этого часто используется термоядерная терапия, чтобы убить большинство, и желательно наверняка.
Как же вся эта красота исследуется? Методом ПЦР вылавливаются драйверные гены, потом ПЦР-продукты секвенируются на мощных аппаратах, где определяется их аминокислотная последовательность. В результате секвенирования перекрывающихся участков ДНК получают последовательности участков генов. У заболевших берется часть опухоли и кровь, чтобы определить, мутация соматическая или врожденная, из зародышевой линии. Чтобы определить, подвержен ли человек риску, анализируется только кровь. Проблема использования генетических панелей для диагностики онкозаболеваний в том, что мы зачастую не видим весь возможный зоопарк мутаций.
В последнее время все более популярным становится метод секвенирования отдельных клеток. В таком случае из одной биопсии можно отсеквинировать геномы сотен клеток одновременно. Тогда можно отследить, в какую сторону идет эволюция опухоли. Это может помочь индивидуально подобрать терапию, чтобы избежать возникновения устойчивости опухоли к химии.
